超微細構造障害および細胞性 SARS に対する予防的ヒドロキシクロロキンの影響

Scientific Reports volume 13、記事番号: 12733 (2023) この記事を引用

2 オルトメトリック

メトリクスの詳細

感染制御のための抗ウイルス薬や、新型コロナウイルス感染症患者の死亡率を下げるための効果的な治療法として、多くの薬剤が推奨されている。 抗マラリア薬であるヒドロキシクロロキン（HCQ）は、インドを含む多くの国でSARS-CoV-2感染を制御するために予防的使用が推奨されており、物議を醸している。 我々は、感染のレベルと繊毛上皮、II型肺細胞、肺胞マクロファージ、好中球、除核された顆粒球。 繊毛上皮および II 型肺細胞の超微細構造検査により、予防的 HCQ+ グループでは HCQ- グループよりも感染および細胞障害が少ないことが示されました。 しかし、マクロファージと好中球は、両方の患者グループで同様の感染と超微細構造変化を示しました。 顆粒球の除核断片は、HCQ+ グループの成熟ウイルスの貪食を示しました。 本報告書は、新型コロナウイルス感染症患者における予防的HCQの役割に関する矛盾を補う超微細構造的証拠を明らかにする。

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス-2 (SARS-CoV-2) によって引き起こされた新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) の発生は急速に広がり、世界中で 5 億人近くの感染者が発生しています1。 この致命的な感染症に対する特異的かつ効果的な治療法に関する報告はごくわずかです。 デルタ変異体による突然の発生と非常に高い死亡率（29%）2のため、新型コロナウイルス感染症を制御し治療するために多くの無作為試験と既存薬の再利用が実施されました2,3。 抗マラリア薬であるヒドロキシクロロキン（HCQ）は、2020 年 5 月以降の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の初期段階で大きな注目を集めました4,5。 この薬剤は、SARS-CoV-2 およびMERS-CoV6、7、8。 HCQ の抗 SARS-CoV-2 効果（内部移行と増殖の阻害による）は、エンドソームの酸性化、カテプシン L 活性化の減少、ACE-2 末端グリコシル化の妨害、フリンのタンパク質分解的自己活性化を増加させる能力により提案されました。およびクラスリン媒介エンドサイトーシスの遮断4、9、10、11。 免疫調節効果、液胞 pH のアルカリ化、亜鉛イオノフォア、および HCQ のシアル酸への結合能力は、in vitro での COVID-19 感染を非特異的に阻害することが提案されています 9,12,13,14。

新型コロナウイルス感染症の制御と治療における HCQ の効果を調査するために、さまざまな国で多くの臨床試験が開始されました 15、16、17。 HCQ は、6.90 μM 濃度 (EC)9018 の Vero E6 細胞を使用した in vitro 培養条件下で SARS-COV-2 ウイルスの増殖を抑制するのに非常に効果的であることが報告されました。 この薬は中国で、軽度、中等度、重度のSARS-CoV-2感染症を対象に、1日2回500mgを10日間処方された。 オランダ疾病管理センターは、クロロキンベース600 mg（A-CQ 100 mg 6錠）、続いて1日目の12時間後に300 mg、その後2～5日目に300 mgを推奨しました。 2020年の新型コロナウイルス感染症の急増を克服するために、インド医学研究評議会は、予防用量としてHCQ（1日目に400mgを2回、その後週に1回400mgを最大3～7週間）を認める勧告を発表した。感染リスクを軽減するために症状が発生した場合19。 このタイプの経口投与は、この薬剤の非常に効果的な薬理作用により、生体内で好ましい薬理学的濃度を達成することが報告されています20、21、22。

クロロキン誘導体であるヒドロキシ クロロキン (HCQ) は、水への溶解度が高く、毒性が低く、より長時間循環するため、より効果的であることが判明しました 5、8、18、23。 Pujolらによるランダム化臨床試験。 は、低レベル用量における HCQ の安全性を示しています 24。 Serranoらによる研究。 は、ウイルス感染力をある程度最小限に抑える際の HCQ の効率を報告しました 25。 多くの同様の薬理学的知見を考慮すると、この薬は関連する副作用にもかかわらず、SARS-CoV-2 ウイルス感染を制御する予防薬として攻撃的に導入されました。 しかし、2020 年後半の数か月間、CALU-3 細胞株 (肺腺癌) と in vivo カニクイザルを用いて、COVID-19 に対する HCQ の影響はごくわずかであることが報告されました 1,26。 いくつかの研究で、新型コロナウイルス感染症の制御における HCQ の行動についての疑問が明らかになりました 27。 入院した新型コロナウイルス感染症患者の死亡率がわずかに減少したことから、WHO（世界保健機関）も新型コロナウイルス感染症の治療におけるHCQが不十分であると発表した28。 しかし、臨床試験研究の数による HCQ の効率に対する不満は、この薬剤が広域スペクトルの抗ウイルス薬として有効ではないとみなすべきではありません。 Pandolfiらによる研究。 BALF の細胞および可変サイトカインレベルに関する研究は、HCQ 治療患者の超微細構造検査を通じて HCQ 薬剤の抗 SARS-CoV-2 効果を調査できることを示唆しています 29,30。 2020年半ば（2020年3月から10月）に発表されたいくつかのレポートは、SARS-CoV-2ウイルスの感染と増殖の制御におけるHCQのプラスの効果を支持しました4,16,31,32,33,34,35,36。 劉ら。 らは、HCQ が初期エンドソームからエンドリソソームへの SARS-CoV-2 の輸送を遮断し、その結果、異常に拡大し、より有意な数の初期エンドソーム小胞が生じることを in vitro で実証しました。 Ruizらによって行われた研究。 (2021) は、挿管された新型コロナウイルス感染症患者の上皮内層および肺（上皮よりも高い）の体液中に薬理学的濃度の HCQ が存在することを明らかにしました 37。 しかし、多くの編集レポートや初期レポートでは、新型コロナウイルス感染症における HCQ の有効性を疑っていました。 彼らは、新型コロナウイルス感染症の制御や治療においてHCQが無効であることを示す研究によって裏付けられた無差別使用の悪影響について警告した98,38,39,40,41,42。 いくつかの臨床試験では、新型コロナウイルス感染症患者に対する HCQ の効果はわずかであることが示されました 27。 インビトロおよびインビボ条件下での新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対するHCQの影響に関する物議を醸した報告を考慮して、この研究は、重症感染者の気管支肺胞洗浄液（BALF）からのさまざまな細胞の超微細構造レベルに対するHCQの影響を調査するように設計されました。挿管された新型コロナウイルス感染症患者。 我々は、軽度感染した非ARDS（外傷状態のため挿管、HCQ−）、予防的HCQの有無にかかわらず重度のARDS患者のBALFからの繊毛上皮、II型肺細胞、肺胞マクロファージ、好中球、除核顆粒球の微細構造を比較した。 。