太陽放射に対抗する免疫調節ペプチド

Scientific Reports volume 13、記事番号: 11702 (2023) この記事を引用

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紫外線 (UVR) は免疫抑制と DNA 損傷を誘発し、どちらも黒色腫を含む皮膚がんの世界的な発生率の増加に寄与しています。 ヌクレオチド除去修復は、UVR 誘発 DNA 損傷時に活性化され、免疫抑制を制限し、DNA 修復プロセスを増強するインターロイキン 12 (IL-12) の発現に関連しています。 本明細書では、IL-12、インターロイキン-2 (IL-2)、およびインターフェロン-ガンマ (IFN-γ) の分泌を誘発するだけでなく、UVR への曝露後の皮膚の DNA 損傷を軽減する、IK14800 と呼ばれる免疫調節ペプチドを報告します。 。 IK14800 は、疲弊した CD4+ T 細胞の再活性化、UVR 誘発性 MMP-1 放出の阻害、B16F10 黒色腫転移の抑制と組み合わせることで、皮膚がんの発生と進行の根底にあるメカニズムについてさらなる洞察を得る機会を提供します。

免疫抑制は、紫外線 (UVR) 1、2、3 への曝露、老化 4 に関連しており、腫瘍微小環境 (TME) 内で T 細胞枯渇として現れます 5。 UVR による DNA 損傷と免疫抑制は、ケラチノサイトがんと黒色腫の発症における主要な危険因子として認識されています 6,7。 UVA8 スペクトルと UVB4 スペクトルは両方とも、免疫抑制に関連する DNA 損傷を引き起こします9,10。 皮膚がんでは、Src ファミリーのキナーゼ メンバーである c-Src11 の発現上昇も見られます。 特に、UVR曝露によるc-Srcの活性化はよく知られており12、13、14、我々は疎水性シグナルペプチドに結合した10量体ペプチドRSKAKNPLYRがインビトロでc-Src活性と癌細胞の増殖を阻害することを以前に報告した15。 。

UVR にさらされると、シクロブタン ピリミジン二量体 (CPD) が形成され、8-オキソ-7,8-ジヒドロ-2'-デオキシグアノシン (8-OHdG) の形で酸化的 DNA 損傷が生じますが、これはビタミン D ホルモンによって防ぐことができます。 、1,25 ジヒドロキシビタミン D3 および関連化合物16。 さらに、細胞が UVR によってひどく損傷を受け、DNA 損傷を除去できない場合、アポトーシスが誘導されてその細胞が除去され、アポトーシスを起こしたケラチノサイト (日焼け細胞) が UVR に曝露された表皮で頻繁に見られます 17。 CPD はヌクレオチド除去修復 (NER) の基質ですが、8-OHdG は NER ではなく塩基除去修復を受けやすく、最近の証拠は、UVR 媒介 DNA 損傷を軽減する NER がインターロイキン 12 の存在下で増強される可能性があることを示唆しています ( IL-12) は、DNA 修復と UVR 誘発免疫抑制の予防との関連性を提供します 17、18、19、20。 さらに、アポトーシス関連タンパク質の転写に対する IL-12 の大きな影響はなく 21、UV 誘導性アポトーシスは DNA 損傷の結果であるため 17、IL-12 を介したアポトーシスの阻害は、アポトーシス関連タンパク質の間接的な影響である可能性があることが示唆されています。 DNA修復経路21. この仮説は、野生型の UVR 曝露マウスの皮膚ではアポトーシスが減少するが、色素性乾皮症遺伝子、つまり NER17 に関与する XPA を欠くマウスではアポトーシスが減少しないという発見によって裏付けられています。 ただし、IL-12 自体は、UV 誘導性 NER 経路における DNA 修復タンパク質ではありません。 むしろ、DNA損傷感知タンパク質がDNA損傷部位に結合して修復機構がその部位に動員され、この経路の調節不全が発がんに関与していると考えられる22。

UVB 曝露による Th1 サイトカインの欠乏 23 は、IFN-γ および IL-224 のレベルの顕著な低下を示す黒色腫患者の血清の免疫プロファイルでも観察されます 25。 IL-12 は 2 つのサブユニット p35 と p40 で構成されており、生理活性 IL-12p7026 を分泌するには同じ細胞内で共発現する必要があります。 このサイトカインは、皮膚のランゲルハンス細胞 (LC) やケラチノサイトなどの樹状細胞 (DC) で発現され 27、T 細胞でも検出されています 28,29。 特に、皮膚を UVR に曝露すると、表皮 LC30 が枯渇する可能性があり、それによって組織の IL-12 レベルが低下する可能性があります。 成熟 DC による IL-12 の産生は、炎症促進性 Th1 分化 T 細胞による IFN-γ 産生を調節し 31、IL-12 は IL-2 または IL-18 と相乗作用して、抗原提示細胞に作用する IFN-γ 産生を促進します。 (APC) 正のフィードバック ループで IL-12 分泌を増加させます 32。 したがって、マウスモデルでは、IL-12 は UVB 誘発免疫抑制に対抗します 33,34。 しかし、UVB は免疫抑制性 CD4+ 制御性 T (Treg) 細胞の増殖に関連して IFN-γ 産生を抑制し 35,36 、IL-12 欠損マウスでは光発がん性が増強されます 38。 これらの観察は、B16 マウス黒色腫などの癌の前臨床モデルおよび黒色腫患者において報告されている IL-12 の抗腫瘍効果と一致しています 26,39。